对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）而言，以基因检测结果作为治疗指导依据已成为临床重要的治疗思路之一。特别是约有5-7%左右的NSCLC患者存在ALK融合（ALK fusion）突变，一旦检出ALK融合突变，则能够使用ALK-TKI进行治疗，其预后和生存期会被大幅度延长。 但如何选择更适合自己的ALK抑制剂？而通常情况下，ALK突变的NSCLC患者又有哪些在治疗过程中需要注意的事项？ 为此中国初级卫生保健基金会发起的「安肺小屋」平台特别推出了——《ALK大讲堂》系列科普文章，旨在向更多的ALK突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者科普正确的治疗知识，提高患者及家属的疾病认知水平。
近十几年来，肺癌靶向药物治疗进展日新月异，极大改善了驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的预后。随着药物研发的迅速发展，疗效也屡次刷新到新高度，尤其是ALK阳性非小细胞肺癌患者，无疾病进展生存（PFS）,总生存（OS）可长达数年，使得原本令人谈之色变的疾病逐渐慢病化，ALK阳性非小细胞肺癌患者也进入全程管理的新模式。从临床管理角度评价，长生存仍是疗效评估当仁不让的“金标准”，除此之外，肿瘤缓解深度、基线脑转移患者疗效、患者生存质量等评价指标也逐渐被纳入管理的范畴。本文将从这些方面分析目前ALK抑制剂可以提供哪些助力。
长生存的底层逻辑-深度缓解起关键作用
我们知道评价肿瘤患者疗效，长期指标OS仍是肿瘤临床治疗追求的最终目标，但肿瘤患者的OS特别是靶向治疗OS通常较久难以评估，因此观测期较短、可替代的评价指标逐渐为临床所用，肿瘤DpR（缓解深度）便是其中之一。什么是DpR呢？它是治疗后肿瘤最长径之和较基线时减少的百分比，通俗来讲，就是肿瘤相对基线的最大退缩程度。截止目前，DpR在不同实体瘤中疗效预测价值已得到多项研究证实[1,2]。研究发现，在接受ALK-TKI或PD-L1抑制剂治疗NSCLC患者中，较高的DpR与较长的PFS和OS相关[2]。因此，DpR可作为ALK-TKI治疗的新型疗效评价指标，其应用有助于临床医生更早地判断药物的抗肿瘤活性。
在2022年ASCO（美国临床肿瘤学会）年度大会上，布格替尼公布了其对比克唑替尼在ALK阳性NSCLC一线疗效研究（ALTA-1L）的探索性分析结果，即观察肿瘤缓解深度DpR与治疗结局之间的关联。研究根据靶病灶缩小最大比例将患者分为四个分级：0-50%（轻度缓解）、51%-75%（中度缓解）、76%-100%（深度缓解）。结果发现，布格替尼组超一半比例的患者得到深度缓解，且布格替尼组深度缓解的患者比例显著高于克唑替尼组（56% vs 34%，P=0.0005）。同时，靶病灶深度缓解与患者的更好治疗结局密切相关，布格替尼组深度缓解的患者中位PFS高达44.1个月，3年OS率高达85%，4年OS率高达81%，[3]（图1）高比例的深度缓解，助力布格替尼在ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗的亮眼疗效。
图1：ALTA-1L探索性分析结果
深度缓解的极致就是CR（完全缓解），也就是肿瘤靶病灶完全消失，对于肿瘤负荷高、侵袭性强且极易发生转移的晚期肺癌，达到CR后患者胸闷、气短及咳嗽等症状将得到迅速缓解。同时，达到CR或将为患者创造手术条件，进而实现根治[4]。ALTA-1L研究结果显示，在整体人群中，布格替尼组客观缓解率（ORR）显著高于克唑替尼组（74% vs 62%，P=0.033），且布格替尼组完全缓解（CR）率高达24%[5]。跨研究横向对比，其他ALK-TKI的CR率多数处于0-10%，布格替尼高达24%的CR率，即近1/4患者靶病灶完全消失，以及，接近3年的中位DoR（缓解持续时间），更好地帮助患者转化成生存获益。
真金不怕火炼-脑转移患者也可长生存
脑转移是靶向药物疗效的制约因素，颅内转移通常意味着较差的预后和不理想的生存。对于ALK阳性非小细胞肺癌来讲，突破脑转移疗效的瓶颈，改善脑转移患者缓解和生存也是临床非常重视的方面。
在所有的二代ALK TKI中，布格替尼是个特殊的存在，由于其独特的DMPO结构，具有高溶解和高渗透的特点，使其同时具备较高的药物活性和入脑率，[6,7]因此又被冠以“2.5代”ALK抑制剂的称号。
ALTA-1L研究结果显示[5]基线脑转移患者的mPFS达到24.0个月（vs 克唑替尼5.6个月），降低了75%的疾病进展或死亡风险(图5)。布格替尼的颅内ORR达78%（vs 克唑替尼 26%），对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，而克唑替尼组仅9.2 个月。布格替尼针对脑转移患者OS的HR为0.43（P = 0.020），表明该药在脑转移患者中有生存获益，且基线伴脑转移患者3年生存率达74%，4年生存率仍高达71%（vs 克唑替尼 44%）。（图2）
图2：ALTA-1L布格替尼 vs克唑替尼基线脑转移患者疗效
对于晚期肺癌患者来说，生存是基本需求，而生活质量则决定是否能最大程度回归正常人生活。GHS/QoL是全球健康状况/生活质量评分，从多个维度评价肿瘤患者的生活质量水平。在所有的ALK TKI中，布格替尼是首个实现生存与生活质量显著获益的药物。ALTA-1L研究中，布格替尼中位生活质量改善、维持的时间高达26.7个月，显著高于克唑替尼组的8.3个月（P=0.047）。（图3）
图3 布格替尼 vs 克唑替尼的GHS/QoL改善维持时间（全人群）
同时，对于影响晚期肺癌患者生活质量的情感、社会、物理、认知和角色等关键功能，以及消化道、疼痛、呼吸困难、失眠等症状，布格替尼也可显著改善。（图4）
图4 布格替尼 vs 克唑替尼 关键功能及症状
晚期ALK阳性非小细胞肺癌的“慢病化”，意味着患者可能接受长达数年的服药，药物安全性也是重要的考量方面。ALTA-1L研究中，布格替尼相比克唑替尼随访时间为40.4个月 vs 15.2个月，消化道反应、ALT升高、视力障碍等不良反应的发生率也低于克唑替尼，且3-4级不良反应主要为实验室血液检查指标的升高，大部分患者无症状表现。[5]
当确诊ALK阳性非小细胞肺癌后，就犹如踏上一条不甚平坦的公路，要始终坚定精准诊断的指引，结合疾病情况选择最合适的治疗，秉持全程管理的科学理念，心怀光明和希望，便可更久更好的欣赏人生的风景。
— 参考文献 —
1. Cremolini C, et al. Annals of oncology, 2015, 26(6): 1188-1194.
2. McCoach C E, et al. Annals of Oncology, 2017, 28(11): 2707-2714.
3. D. Ross Camidge, et al. 2022 ASCO abstract ID:9072
4. Li K, et al. Thoracic Cancer, 2021, 12(15): 2161-2169.
5. D Ross Camidge, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
6. Giuseppe Bronte, et al. Expert Rev Anticancer Ther.2021 Aug;21(8):809-817.
7. Ando K, et al. Cancers (Basel). 2020 Apr 10;12(4):942.
